이웃집과학자

다운증후군은 염색체 돌연변이로 발생하는 질환 중 가장 많이 알려졌습니다. 모든 염색체는 상동염색체 2개의 쌍으로 이루어져 있는데요. 다운증후군을 가진 사람은 21번 염색체 3개를 갖고 있습니다. 다운증후군은 신생아 700명 중 1명 꼴로 발생하며 다른 염색체 및 유전자 돌연변이에 비해 생존율이 높게 보고되고 있죠.

다운증후군을 가진 사람은 지적 장애와 심장 기형을 안고 삽니다. 이는 다운증후군이 성체 신경발생을 방해하기 때문입니다. 성체 신경발생은 성체 신경구조체로부터 일생 동안 성인 뇌에서 새로운 신경세포를 만들어내는 과정을 말합니다. 성체 신경발생은 뇌 해마의 치상회 부분과 측 뇌실의 뇌실 하대에서 국한적으로 일어납니다

UNIST 생명과학부 민경태 교수 연구진 다운증후군에서 지적 장애를 일으키는 요인 유전자와 그 작동 기작을 다운증후군 모델을 통해 최초로 규명했다고 합니다. <The EMBO Journel>에 게재된 논문에 따르면 DSCR1 단백질에 의한 후성조절 인자 (TET1 과 miR-124)의 발현 조절은 정상적인 성체 해마 신경발생 및 학습, 기억 능력 유지에 핵심적인 역할을 한다고 합니다.

DSCR1(Down syndrome critical region gene 1)은 21번 염색체에 존재하는 유전자로 다운증후군 환자는 다른 사람들보다 DSCR1이 1.5배 더 많이 발현된다고 합니다. 연구진은 DSCR1 단백질이 TET1 유전자의 인트론과 결합해서 TET1 mRNA의 스플라이싱(Splicing)을 조절한다는 것을 발견했습니다.

여기서 스플라이싱이란 진핵생물의 전사 과정에서 나오는 단계입니다. 진핵생물의 유전자에는 엑손(Exon)과 인트론(Intron)이라는 부위가 존재하는데요. 엑손은 아미노산을 암호화하는 DNA 부위로 번역이 되어 단백질이 합성되는 곳입니다. 반대로 인트론은 아미노산을 암호화하지 않는 DNA 부위로 핵 속에서 제거되죠. 인트론을 잘라 엑손끼리 연결해 성숙한 mRNA를 만드는 과정을 'RNA 가공' 또는 '스플라이싱'이라고 부릅니다.

TET1 단백질은 활성 DNA 탈메틸화(active DNA demethylation)의 첫 단계입니다. 5mC에서 5hmC의 산화 반응 일으키며, 신경 전구세포의 증식에 관여하며 배아 및 성체 신경발생에 관여하는 유전자의 발현을 조절합니다. 뇌에서 가장 많이 존재하는 micro RNAs 중 하나인 miR-124가, 뇌실 하대(subventricular zone)에서 성체 신경 발생에 관여한다고 보고됐는데요. 연구진은 TET1 단백질이 miRNA-124 프로모터(promoter)의 탈메틸화를 조절함으로 miR-124의 발현 정도를 조절함을 밝혔습니다.

연구진은 쥐를 대상으로 실험을 했습니다. 쥐는 다운증후군을 갖고 있었는데요. 연구진은 학습과 기억 능력이 결핍된 다운증후군 쥐에서 과발현된 DSCR1의 유전자 수를 정상적으로 복원했습니다. 그 결과 쥐의 손상된 성체 신경발생과 학습 및 기억 장애의 정상 회복에 성공했다고 합니다. 

이 연구를 주도한 민경태 교수는 "성체 뇌에서 일어나는 해마 신경발생 과정을 조절하는 기작에 대한 근본적인 이해를 제공할 것"이라며 "다운증후군 환자의 인지 능력 결핍을 치료할 수 있는 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대한다"고 밝혔습니다. 

##참고자료##

•   DSCR1-mediated TET1 splicing regulates miR-124 expression to control adult hippocampal neurogenesis.(2019) 
• 이은희 <하리하라의 바이오 사이언스> 
  
• 조경주, 배미정, 오현선 <내 옆의 선생님 완자 - 생명과학 I> 
  
• 배미정, 오현선, 나광석 <내 옆의 선생님 완자 - 생명과학 II>