이웃집과학자

서울아산병원의 이창환 교수와 서울시립대학교의 이종범 교수 연구팀이 폐암 발생과 증식에 관여하는 핵심 단백질을 표적으로 하는 '간섭 RNA 나노구조체'를 디자인했습니다. 동물모델을 통한 항암효과를 확인했다고 하는데요. 한국인 암 사망률 1위인 폐암에 대한 유전자치료의 임상적용을 앞당기는 데 기여할 것으로 기대됩니다. 해당 연구 논문은 <Biomaterials>에 게재됐습니다.

폐암은 가장 흔한 악성 종양 중의 하나입니다. 국제적으로 연간 100만 명 이상의 사망 원인으로 지목되고 있죠. 하지만 폐암은 특별한 자각 증상이 없고 대부분 암이 많이 진행된 상태이거나 혹은 다른 부위까지 전이된 상태에서 발견됩니다. 때문에 지난 수 십 년간의 조기진단 및 치료 기술 개발 노력에도 불구하고 완치율이 30% 이하로 예후가 매우 좋지 않습니다. 폐암에 대한 특이성과 민감성을 모두 갖는 효과적인 유전자 치료제의 개발이 시급했습니다.

유전자 치료제는 질병의 원인 단백질이 생성되지 않도록 애초에 그 단백질에 대한 정보가 담긴 유전자를 차단하는 치료제입니다. 원하는 단백질을 표적할 수 있다는 것이 장점이죠. 특히 세대를 거쳐 보존되는 DNA 자체보다는 중간체인 RNA를 차단하는 방식이 안전성 측면에서 유리합니다. 때문에 RNA와 결합하는 짧은 RNA가닥을 이용한 RNA 간섭 현상이 주목받고 있습니다. 하지만 구조적으로 불안정한 RNA는 생체고분자로 화학항암제에 비해 독성의 우려는 적지만 체내에서 분해되기 쉬워 활용이 어려웠습니다.  

연구팀은 폐암유발단백질 USE1을 표적으로 하는 짧은 가닥 간섭 RNA를 디자인하고 이를 표적부위까지 도달할 수 있는 나노입자로 합성하는 데 성공했습니다. 여기서 USE1이란 단백질 항상성을 조절하는 효소(유비퀴틴 프로테아좀 구성요소) 중 하나입니다. 폐암의 발생과 증식에 관여하죠. 이번 연구팀은 2017년 USE1이 폐암형성에 중요한 역할을 함을 규명한 적이 있었습니다.

연구팀은 먼저 불안정한 RNA가 분해되지 않고 표적에 잘 도달하도록 복제효소를 이용했습니다. 연구팀은 간섭RNA 가닥을 대량으로 증폭했습니다. 그 다음 이 가닥들이 엉기면서 자가조립되는 방식으로 나노구조체를 합성했죠. 나노구조체는 세포 내로 들어가기 용이한 크기와 세포 내에서 간섭 RNA 방출에 유리하도록 넓은 표면적을 갖도록 제작됐습니다. 

연구팀은 특히 세포 내에 존재하는 유전자절단효소를 이용해 RNA 가닥들이 선택적으로 방출될 수 있도록 설계했습니다. 연구팀은 반복되는 간섭 RNA 사이사이에 서로 달라붙지 않고 버블형태로 존재하는 부위를 도입해 절단효소에 의한 방출 효율을 높였습니다. 연구팀은 실제 사람의 폐암조직이 이식된 쥐에 합성된 간섭 RNA 기반 나노구조체를 투여해 성능을 실험했는데요. 실험 결과 이식된 종양의 크기가 작아졌다고 합니다. USE1이 만들어지지 않는 인간종양세포주(HeLa 및 A549)에서의 결과가 동물모델에서도 재현된 겁니다.

연구팀은 "폐암 유전자 치료의 임상적 적용과 효과적인 치료를 앞당기는 데에 큰 기여를 할 것으로 기대된다"며 "전 세계적으로 새로운 종양 특이적 인자가 지속적으로 발견됨에 따라 다양한 종류의 암에 대해서 RNA 기반 유전자 치료제를 적용할 수 있을 것"이라고 전했습니다. 덧붙여 "기존 유전자 치료제의 불안정성, 낮은 치료 효율, 높은 비용, 잠재적인 독성의 한계점을 극복하고 효과적인 항암 치료를 구현할 수 있을 것으로 기대된다"고 말했습니다.

##참고자료##

• Kim, Hyejin, et al. "BRC-mediated RNAi targeting of USE1 inhibits tumor growth in vitro and in vivo." Biomaterials (2019): 119630.