치매 막아줄 단백질, 3개나 발견
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한국뇌연구원(KBRI)은 김형준·이신려 박사와 순천향대 김기영 교수 등이 참여한 국내 연구팀이 치매와 루게릭병 발병 과정에서 일어나는 신경세포 사멸을 억제하는 새로운 분자기전을 밝혀냈습니다. 연구결과는 <오토파지(Autophagy)>에 게재됐습니다.
치매에 주요 원인이 되는 TDP-43 단백질
치매나 루게릭병 환자의 신경세포에는 TDP-43 단백질을 포함하는 비정상적인 응집물이 자주 발견됩니다. 세포내 단백질 품질조절시스템(UPS)은 손상된 단백질이나 불필요한 단백질을 제거해 세포 사멸을 억제하는 역할을 합니다. 하지만 응집물이 축적되면 단백질 품질조절시스템에 손상이 발생하는데요. 이 과정에서 신경 퇴행이 발생합니다.
TDP-43는 정상적인 세포에서는 주로 핵에 존재하는 단백질입니다. TDP-43은 RNA의 안정성과 기능 유지에 기여하는 단백질인데요. 루게릭병(ALS), 전두엽 치매(FTD), 알츠하이머성 치매(AD) 등의 주요 병인 단백질로도 알려져있죠. 신경 세포에서 TDP-43의 비정상적인 응집은 근위축성측색경화증(ALS, 루게릭 병), 전두 측두엽 치매(FTD)에서 주로 발견된다고 알려졌습니다.
TDP-43의 비정상적인 응집은 최근 변연계 특이 노인성 TDP-43 뇌병증(LATE) 치매, 알츠하이머성 치매 환자의 뇌에서도 자주 발견된다고 알려졌습니다. 또한 과학자들은 TDP-43의 비정상적인 응집이 치매의 대표적인 증상인 인지 능력 저하 등과 연관돼 있음이 밝혀졌습니다. TDP-43가 치매에 주요한 원인 단백질 중 하나였던 거죠. 이에 TDP-43가 어떻게 신경독성을 유발하는가는 이 분야의 주요 관심사중 하나가 됐죠.
신경세포 퇴행 막아줄 단백질
연구팀은 TDP-43에 의한 신경세포 퇴행을 억제할 수 있는 세가지 단백질(PTK2, TBK1, SQSTM1)의 역할을 새롭게 발견했습니다. 연구팀은 이들의 상호작용이 UPS 손상시 세포내 또 다른 단백질 품질조절시스템인 "자가포식 리소좀 경로(ALP)"를 강화시켜 신경세포의 퇴행 현상을 억제할 수 있음을 증명했습니다.
- 자가포식 리소좀 경로(Autophagy Lysosome Pathway, ALP)?
세포내에서 필요 없는 소기관이나 일부를 리소좀을 통해 분해해 재활용하는 세포 내 청소부 역할 경로를 말합니다.
본 연구는 TDP-43 단백질에 의한 신경퇴행 증상을 회복시킬 수 있는 새로운 경로의 분자기전을 밝혀냈습니다. 이는 향후 치매환자의 신경세포 내 축적된 비정상 단백질을 제거할 수 있는 새로운 치료 전략을 제시했다고 평가됩니다. 한국뇌연구원은 환자의 혈액 및 뇌조직을 활용한 병인 분석을 위해 지난 8월 영국 킹스칼리지런던 대학 치매연구센터(UK DRI)와 업무협약을 체결했습니다. 또한 내년부터 본격적인 인체뇌자원 기반의 검증 연구에 착수할 예정입니다.
이번 연구를 주도한 한국뇌연구원 김형준 책임연구원은 "금번 연구결과는 기초연구 수준에서의 기전을 증명해낸 것으로, 치료법 개발을 위해서는 임상 수준에서 검증 과정이 필수적"이라며 "국내외 뇌은행, 병원과의 협력을 통해 실제 환자 조직에서의 검증을 위한 연구팀을 구성하고 후속 연구를 진행할 것"이라고 밝혔습니다.
##참고자료##
- Lee, Shinrye, et al. "PTK2/FAK regulates UPS impairment via SQSTM1/p62 phosphorylation in TARDBP/TDP-43 proteinopathies." Autophagy (2019): 1-17.
